Una paciente embarazada a término fue admitida en marzo de 2020 para un parto por cesárea programada, antes de ser examinada de acuerdo con un protocolo de detección hospitalaria universal para el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Durante la cirugía, el paciente desarrolló fiebre y requirió suplementos de oxígeno.

La instalación implementó precauciones de contacto y aislamiento de gotas debido a la sospecha de COVID-19. La paciente fue trasladada a una sala de presión negativa, el bebé fue aislado en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) y el esposo de la paciente recibió instrucciones de aislarse en casa hasta que estuvieran disponibles los resultados de la prueba del SARS-CoV-2.

Una muestra obtenida a través de un hisopo nasofaríngeo se envió a un laboratorio comercial para la prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR).

Sin embargo, debido a las demoras en la recepción de esos resultados, se analizó otra muestra dos días después con una prueba interna recientemente desarrollada y se envió una tercera muestra al laboratorio de salud pública del estado.

La prueba interna arrojó resultados positivos para el SARS-CoV-2. Los hemocultivos y urocultivos no mostraron crecimiento y la radiografía de tórax fue normal.

Cuando la paciente salió del hospital en su cuarto día posparto, se encontraba en una condición clínica estable. Refirió sentirse bien, sin tos, fiebre ni dificultad para respirar. Debido a que se asumió que era positiva para el SARS-CoV-2, pero clínicamente sana, se le aconsejó que se aislara en su casa durante 14 días, y el hospital inició el rastreo de contactos de todas las personas expuestas, en consulta con el departamento de salud pública local.

Además, debido a que tenía un recién nacido y un niño pequeño en casa, se le animó a estar atenta para no usar una máscara, quedarse en una habitación de la casa si era posible y concentrarse en la higiene de las manos y la limpieza de superficies.

Dos días después del alta de la madre, las pruebas de laboratorio comerciales y estatales fueron negativas. La paciente estaba preocupada por la transmisión del SARS-CoV-2, por lo que eligió alimentar con biberón en lugar de amamantar, a pesar de que su pediatra la alienta a amamantar.

Se aplazó una prueba de audición infantil porque el evaluador no quería arriesgarse a la exposición al SARS-CoV-2. Al final, a la paciente y a su bebé les fue bien clínicamente, aunque el resultado falso positivo provocó una ansiedad sustancial y alteraciones en la atención domiciliaria (personal y parental) y la atención médica durante el período crítico de transición del cuidado de un recién nacido.

La paciente y su familia fueron extremadamente indulgentes con el error, apreciando las incertidumbres relacionadas con la pandemia y la atención y comunicación del personal de atención médica.

Posteriormente, un análisis exhaustivo de la causa raíz determinó que la prueba positiva realizada en la plataforma interna se debió a la contaminación cruzada de una muestra positiva vecina.

Una prueba de seguimiento realizada en una muestra remanente del ensayo interno, una semana después, confirmó que el paciente era negativo. Cuando se determinó que la prueba interna era falsamente positiva, la prueba se trasladó a otras plataformas comerciales y a una prueba interna de segunda generación. Desde entonces, se han realizado más de 50.000 pruebas y no se han conocido otros casos de pruebas positivas falsas debido a la contaminación cruzada.

El comentario: Los resultados falsos positivos de las pruebas pueden provocar una ansiedad considerable por parte de los pacientes y los médicos. En este caso, hubo una complejidad adicional debido al estado posparto de la paciente y la posibilidad de transmisión de un virus pandémico recién descubierto a huéspedes susceptibles, incluidos otros pacientes, familiares y, en particular, un recién nacido.

Hemos aprendido mucho sobre COVID-19 en los meses siguientes, pero los primeros meses de la pandemia estuvieron llenos de incógnitas. Los Estados Unidos también tenían escasa capacidad de prueba, lo que provocó racionamiento y retrasos en la recepción de los resultados de las pruebas.

Irónicamente, los resultados falsos positivos también contribuyeron a retrasos tempranos en la introducción de las pruebas de RT-PCR del SARS-CoV-2 en los Estados Unidos. Después de que se distribuyeran los kits de prueba iniciales de RT-PCR del SARS-CoV-2 de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU.

A principios de febrero de 2020, los laboratorios estatales de salud pública que realizaban controles de calidad básicos encontraron resultados positivos al analizar sus muestras de control agua. Los CDC suspendieron los kits para uso diagnóstico porque uno de los tres juegos de cebadores / sondas generaba estos resultados incorrectos, posiblemente debido a la contaminación antes del envío. El 26 de febrero de 2020, se ordenó a los estados que eliminaran este conjunto y comenzaran las pruebas de diagnóstico; ningún paciente recibió resultados falsos positivos de la prueba.

En este caso, el paciente se vio afectado por una capacidad de prueba nacional limitada en estas primeras semanas de la pandemia, lo que provocó retrasos en las pruebas de laboratorio comerciales. Como resultado, era comprensible la urgencia de utilizar una prueba interna con una respuesta más rápida. Lo que la paciente, sus médicos o el laboratorio del hospital no sabían era que la muestra particular de la paciente estaba contaminada debido al arrastre de ARN de las muestras positivas verdaderas vecinas durante los pasos de extracción y amplificación de ácido nucleico.

Los ensayos moleculares extremadamente sensibles son susceptibles a errores analíticos como éste; la prevención de tales errores depende de un cuidado meticuloso al realizar las pruebas y de múltiples controles de calidad. Sin embargo, en los primeros días de esta pandemia, el estrés y la sensación de pánico podrían haber socavado los procedimientos operativos estándar al evaluar pruebas novedosas para un microbio novedoso.

En este caso, la familia se vio significativamente molesta por este error de prueba, ya que evitaron la lactancia materna, se aislaron en casa durante un período de cuarentena de 14 días y experimentaron una «ansiedad sustancial». Es importante señalar que la Academia Estadounidense de Pediatría, los CDC y la Organización Mundial de la Salud alientan a las mujeres con COVID-19 presunto o confirmado a iniciar o continuar la lactancia, si lo desean, con el uso de mascarillas e higiene de manos.

Sin embargo, estas medidas de protección y la reducción del tiempo de contacto piel a piel pueden provocar una disminución de la producción de leche materna. Los resultados falsos positivos pueden dañar a la persona examinada y a sus contactos de otras formas durante una pandemia.

Estos impactos pueden incluir: 1) aislamiento innecesario, incluido el trabajo o días escolares innecesariamente perdidos; 2) nuevos brotes cuando las personas no infectadas que obtienen resultados falsos positivos en las pruebas se alojan posteriormente con personas realmente infectadas en entornos residenciales; 3) tratamiento omitido o inadecuado debido a que se administran terapias COVID-19 (p. Ej., Anticuerpos monoclonales) y no se trata el diagnóstico real; 4) una falsa sensación de seguridad y rechazo a la vacuna, ya que las personas pueden pensar que ya han tenido COVID-19 y, por lo tanto, son inmunes; 5) estrés indebido; y 6) pérdida de confianza en las pruebas.

A pesar del error de falso positivo que experimentó el paciente en este caso, la tasa de verdaderos positivos para la prueba de RT-PCR es excesivamente alta. Las presentaciones de la FDA para RT-PCR y pruebas de antígenos para el SARS-CoV-2 a menudo enumeran especificidades del 98-100%.

Más de 200 pruebas relacionadas con el SARS-CoV-2 han recibido la Autorización de uso de emergencia (EUA) de la FDA. Para acelerar la disponibilidad de productos médicos durante una emergencia, el estándar EUA es menos riguroso que otros estándares de aprobación / autorización de la FDA

La FDA considera tanto el rendimiento analítico de las pruebas de COVID-19, o la precisión medida en un laboratorio, como el rendimiento clínico, para que las pruebas reciban autorización. Sin embargo, el rendimiento clínico puede ser menor en la práctica comunitaria que en las pruebas del fabricante debido a la dinámica viral, la técnica de muestreo y, en el caso de las pruebas de antígenos, el error de interacción antígeno-anticuerpo.

Un tipo adicional de resultado de RT-PCR falso positivo ocurre cuando se detectan partículas de SARS-CoV-2 no viables semanas o meses después de la recuperación de una persona del COVID-19. Las pruebas de rutina actuales no pueden distinguir los componentes virales (ARN o proteínas) del virus completo contagioso. Reconociendo el potencial de este error, los CDC recomiendan evitar las pruebas de seguimiento para los pacientes con un resultado positivo de SARS-CoV-2 durante tres meses después de la aparición de los síntomas.

Si bien los resultados falsos positivos de RT-PCR son raros, se ha hecho una sugerencia de política para pruebas de antígenos frecuentes, rápidas y masivas basadas en la población, que tienen una tasa de falsos positivos más alta que las pruebas RT-PCR.

Incluso si la especificidad de la prueba de antígeno es tan alta como 98% en la práctica, muchos (incluso la mayoría) de los resultados positivos serán falsos en una población con baja prevalencia de SARS-CoV-2 (p. Ej., ≤2%).  Los resultados de antígenos falsos positivos llevaron a la FDA a emitir una advertencia nacional urgente a principios de noviembre de 2020 advirtiendo sobre este error.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda no utilizar pruebas de antígenos en circunstancias de prevalencia tan baja debido al bajo valor predictivo positivo. La alternativa es confirmar inmediatamente todos los resultados de antígenos positivos con RT-PCR en poblaciones de baja prevalencia o asintomáticas, una estrategia sujeta a posibles errores y retrasos adicionales.

Por supuesto, los errores con las pruebas de SARS-CoV-2 no se limitan al rendimiento analítico y clínico. Los desafíos en la comunicación de los médicos a los pacientes afectan todas las pruebas, tanto en términos de transmitir los resultados como de que se entiendan las implicaciones de esos resultados.

Para que una prueba se considere precisa, se requiere una referencia precisa. Desde el comienzo de la pandemia, la definición de un estándar de referencia («oro») para la detección del SARS-CoV-2 y el diagnóstico relacionado de COVID-19 ha sido difícil debido a la sensibilidad limitada de la RT-PCR. Estudios de pacientes hospitalizados agruparon mediante un modelo de regresión han encontrado sensibilidad de la prueba que van desde 0% en el día después de la exposición al SARS-CoV-2 al 80-89% en los primeros cuatro días después de la aparición de los síntomas.

Estudios limitados de pacientes ambulatorios han encontrado una sensibilidad de RT-PCR similarmente variable. La guía actualizada recientemente de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) informa que la sensibilidad de la RT-PCR de las vías respiratorias superiores sigue siendo solo del 71%. Aunque la técnica de CR (gota digital) puede mejorar la sensibilidad de la RT-PCR, no se utiliza actualmente de forma rutinaria.

También es importante que los médicos reconozcan que las pruebas de antígenos tienen limitaciones aún más importantes que la RT-PCR en la práctica clínica actual. La OMS informa que las pruebas de antígenos tienen un porcentaje de concordancia positiva que varía de 0 a 94% en comparación con la RT-PCR, según el diseño específico del estudio y la marca de prueba que se evaluó.

En estudios recientes se sigue encontrando un rendimiento clínico de rango más bajo, especialmente entre individuos asintomáticos, y las características operativas de las pruebas de antígeno pueden verse infladas por la elección del comparador (es). Por lo tanto, los CDC recomiendan que todas las pruebas de antígeno negativas en personas sintomáticas se confirmen mediante pruebas moleculares. Los médicos deben apreciar el riesgo y las consecuencias de brindar una seguridad errónea de los resultados falsos negativos del SARS-CoV-2.

Por lo tanto, al entrar en las próximas fases de la pandemia COVID-19, será importante aprender de los errores y limitaciones de nuestras prácticas durante sus meses iniciales. La forma de implementar e interpretar estratégicamente las pruebas para el SARS-CoV-2 seguirá siendo fundamental para superar este virus altamente contagioso, potencialmente letal y, como se ve en este caso, que produce ansiedad.

Puntos para llevar a casa: El rendimiento de los ensayos de RT-PCR para el SARS-CoV-2 en la práctica clínica varía ampliamente debido a los cambios temporales en la dinámica de la diseminación viral, las técnicas de recolección de muestras y un potencial pequeño pero real de errores de laboratorio como la contaminación cruzada.

La interpretación de los resultados de cualquier prueba con especificidad y sensibilidad imperfectas debe tener en cuenta la probabilidad previa de contraer la enfermedad, que, en este caso, significa (cuando se usa para pacientes sintomáticos o expuestos) tanto la probabilidad clínica del paciente como la probabilidad basada en la población. prevalencia de la infección activa por COVID-19. El hecho de que tantas personas con infección por SARS-CoV-2 sean asintomáticas (o presintomáticas) y contagiosas complica aún más estas interpretaciones.

Las tensiones e incertidumbres sin precedentes de las primeras semanas de la pandemia plantearon demandas a todos en el sistema de salud, lo que llevó a acciones improvisadas y enfoques de prueba. Más recientemente, las prácticas clínicas y los procedimientos de laboratorio relacionados con el SARS-CoV-2 han mejorado, lo que ha dado lugar a pruebas más fiables y mejores resultados.

Sin embargo, como las pruebas de SARS-CoV-2 todavía carecen de un estándar de referencia y las políticas con respecto a las pruebas de SARS-CoV-2 permanecen ajustadas en respuesta a la emergencia de salud pública, debemos ser cautelosos en la interpretación de nuestra prueba mientras buscamos evidencia sobre las mejores estrategias para la utilización e interpretación de pruebas.

La paciente posparto en este caso que experimentó un error de prueba falso positivo ilustra las consecuencias de tales errores tanto para las nuevas madres como para sus bebés recién nacidos (p. Ej., Aislamiento innecesario, ansiedad, interrupción de la lactancia materna y aplazamiento de las pruebas de detección), también como la importancia y el poder de la divulgación oportuna, la disculpa y el aprendizaje y la mejora de los errores.

Referencia: Stephen A. Martin, MD, EdM, Gordon D. Schiff, MD y Sanjat Kanjilal, MD, MPH. «A Postpartum Woman with an Erroneous SARS-CoV-2 Test». https://psnet.ahrq.gov/web-mm/postpartum-woman-erroneous-sars-cov-2-test.

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